Η απευθείας χορήγηση αντιπηκτικών από του στόματος, εισήχθη για τη θεραπεία της οξείας φλεβικής θρομβοεμβολής πριν από μια δεκαετία. Σε αντίθεση με τη βαρφαρίνη, αυτά τα φάρμακα χορηγούνται σε σταθερές δόσεις και δεν απαιτούν εργαστηριακή παρακολούθηση του αντιπηκτικού αποτελέσματος. Αν και, τα απλά από του στόματος αντιπηκτικά είναι παρόμοιας αποτελεσματικότητας με τη βαρφαρίνη, είναι πιο εύχρηστα και σχετίζονται με μικρότερο αιμορραγικό κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας και ιδιαίτερα της ενδοκράνιας αιμορραγίας. Αυτοί οι παράγοντες οδήγησαν σε αλλαγή των κατευθυντήριων οδηγιών ώστε να προταθεί η άμεση χρήση αντιπηκτικών από το στόμα ως θεραπεία πρώτης γραμμής έναντι της βαρφαρίνης και η μετασχηματισμένη θεραπεία για τους περισσότερους ασθενείς με καρκίνο και οξεία φλεβική θρομβοεμβολή. Αλλά για τους ασθενείς με καρκίνο, οι οποίοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υποτροπής φλεβικής θρομβοεμβολής, σοβαρής αιμορραγίας και θανάτου και στους οποίους η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους είναι πιο αποτελεσματική από την βαρφαρίνη, αρκετές έρευνες ήταν απαραίτητες για να δείξουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των αντιπηκτικών από το στόμα.

Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές, σε ανοιχτές τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει τούς άμεσους αναστολείς του παράγοντα Xa, εντοξαμπάνη (edoxaban, Hokusai VTE Cancer trial),  ριβαροξαμπάνη (rivaroxaban, SELECT-D trial) και απιξαμπάνη (apixaban ADAM VTE trial) σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Δεν αποτελεί έκπληξη, ότι αυτές οι μελέτες έδειξαν κάπως αντιφατικά αποτελέσματα, δεδομένου ότι διέφεραν στα αρχικά αποτελέσματά τους, στη διάρκεια της θεραπείας και στην επιλογής των ασθενών (τύπος καρκίνου και πρόγνωση). Παρ' όλα αυτά, οι κατευθυντήριες οδηγίες ήταν ευέλικτες στο να συστήσουν τη χρήση της εντοξαμπάνης και της ριβαροξαμπάνης ως εναλλακτικές λύσεις σε σχέση με την ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε ασθενείς με καρκίνο, όχι μόνο λόγω των κλινικών αποδεκτών αποτελεσμάτων αλλά και λόγω του τρόπου χορήγησης και του κόστους που συνδέονται με τη χρήση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Η στροφή και η χρήση άμεσων αντιπηκτικών από το στόμα ήταν επιφυλακτική σε μεγάλο βαθμό, εξαιτίας του υψηλότερου κινδύνου κλινικά σημαντικής αιμορραγίας που αναφέρθηκε τόσο στην εντοξαμπάνη όσο και στη ριβαροξαμπάνη, ιδιαίτερα στους ασθενείς με καρκίνους του γαστρεντερικού(συμπεριλαμβανομένων τον καρκίνο του παγκρέατος), την αβεβαιότητα σχετικά με την κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου με τα αντικαρκινικά θεραπευτικά σχήματα και την ανησυχία σχετικά, τόσο για την  επαρκή απορρόφηση σε ασθενείς με γαστρεντερική τοξικότητα, όσο και σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση του ανωτέρου γαστρεντερικού σωλήνα.

Agnelli και οι λοιποί, αναφέρουν τα αποτελέσματα της μελέτης Caravaggio, τα οποία αναφέρουν τα τελευταία αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της απιξαμπάνης στη θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με καρκίνο. Παρομοίως με τις προηγούμενες μελέτες που αφορούσαν αυτόν τον πληθυσμό, η κλινική δοκιμή Caravaggio κατέγραψε ασθενείς με συμπτωματική ή περιστασιακή οξεία εγγύς εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ή πνευμονική εμβολή.

Οι ασθενείς ορίστηκαν να λάβουν είτε υποδόρια δαλτεπαρίνη (χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη) ή από του στόματος χορηγούμενη απιξαμπάνη σε συνήθεις δόσεις και θεραπευτικά σχήματα. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ως προς την κύρια αποτελεσματικότητα, τις υποτροπές φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων και την κύρια έκβαση της μείζονος αιμορραγίας. Μια κεντρική επιτροπή με τυφλό τρόπο, εξέτασε όλα τα ύποπτα γεγονότα έκβασης και τους θανάτους. Μια τροποποιημένη μετανάλυση ως προς τη θεραπεία, συμπεριέλαβε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση αντιπηκτικού, χρησιμοποιήθηκε ως προς την πρωταρχική αποτελεσματικότητα της και τη μη κατωτερότητα  της και προσαρμόστηκε ως προς τον κίνδυνο θανάτου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου 6 μηνών, υποτροπή φλεβικής θρομβοεμβολής εμφανίστηκε σε 32 από τους 576 ασθενείς (5,6%) στην ομάδα apixaban έναντι των 46 από τους 579 ασθενών (7,9%) στην ομάδα της dalteparin, διαπιστώνοντας τη μη κατωτερότητα της απιξαμπάνης (αναλογία κινδύνου 0,63, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 0,37 έως 1,07. P <0,001 για μη κατωτερότητα. Ρ = 0,09 για ανωτερότητα). Δεν υπήρξε επίσης σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς τη μείζονα αιμορραγία (3,8% με apixaban και 4,0% με dalteparin, P = 0,60) ή σε σχετικά κλινικά μη μείζονα αιμορραγία (9,0% με apixaban και 6,0% με dalteparin). Η επίπτωση του θανάτου ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (23,4% στην ομάδα apixaban και 26,4% στην ομάδα του dalteparin) και οι περισσότεροι θάνατοι σχετίζονταν με καρκίνο (85,2% με apixaban και 88,2% με τη dalteparin).

Τα αποτελέσματα αυτά συμπίπτουν με τα αποτελέσματα των μελετών του edoxaban και rivaroxaban ως προς τον κίνδυνο της αιμορραγίας συγκριτικά με την ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους.  Ειδικότερα, η μελέτη Caravaggio απέκλεισε ασθενείς με πρωτοπαθείς και μεταστατικές αλλοιώσεις του εγκεφάλου ωστόσο περιλάμβανε λίγους ασθενείς με καρκίνο του ανωτέρου γαστρεντερικού και αιματολογικούς καρκίνους. Η μελέτη ADAM VTE, στην οποία δεν κατεγράφησαν σημαντικά αιμορραγικά συμβάματα με την απιξαμπάνη, ωστόσο αποτέλεσε μελέτη μικρής καταγραφής 300 ασθενών. Περιλάμβανε ασθενείς με ασυνήθιστες θρομβώσεις (π.χ., άνω άκρο) και η συνολική θνησιμότητα (13,2%) ήταν πολύ χαμηλότερη από τις άλλες μελέτες, οι οποίες υποδείκνυαν επιλεκτικά του ασθενείς. Τα αποδεικτικά στοιχεία από αυτές τις μελέτες καθιστούν επιτακτική ανάγκη την προσθήκη του apixaban ως εναλλακτική αντιπηκτική αγωγή για τη θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με καρκίνο. Ωστόσο, δεδομένης της ετερογένειας των διαθέσιμων δοκιμών, δεν είναι σωστό να συμπεράνουμε αμέσως, ότι ένα αντιπηκτικό από το στόμα είναι καλύτερο από ένα άλλο χωρίς σύγκριση ίδιων δεδομένων.

Πώς επιλέγουμε ποιο αντιπηκτικό να χρησιμοποιήσουμε;

Οι κλινικοί ιατροί πρέπει να βασίζονται σε λεπτομερές κλινικό ιστορικό, αξιολογώντας τον τύπο του καρκίνου, την κλινική κατάσταση και τη θεραπεία, μαζί με τον αιμορραγικό κίνδυνο και τα συγχορηγούμενα φάρμακα. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με πρωτοπαθείς εγκεφαλικούς όγκους, γνωστές ενδοεγκεφαλικές μεταστάσεις ή οξεία λευχαιμία, αποκλείστηκαν στη μελέτη Caravaggio, αλλά όχι από τις μελέτες Hokusai VTE Cancer και  SELECT-D. Οι ασθενείς υπό αγωγή με edoxaban, την πρώτη εβδομάδα χρήζουν ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, παρόλο που οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων αναμένονται και από το rivaroxaban ή apixaban. Ανάλογα με το ποιο αντιπηκτικό από το στόμα επιλέχθηκε σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης ή του CYP3A4 συχνά εξαιρέθηκαν και πολύ λίγοι ασθενείς έλαβαν από το σημείο ελέγχου αναστολείς και νεότερες θεραπείες για τον καρκίνο. Η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους προτιμάται σε ασθενείς στους οποίους οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων είναι πιθανές και όσοι έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, ανωτέρου γαστρεντερικού συστήματος λόγω της απορρόφησης όλων των  αντιπηκτικών από του στόματος  από το στομάχι ή το εγγύς τμήμα του λεπτού εντέρου. Η εμπειρία μας με τη χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη σε ασθενείς με αιμορραγία ή θρομβοπενία, υποτροπιάζουσα φλεβική θρομβοεμβολή, καρκίνους του κεντρικού νευρικού συστήματος ή  σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και στους  περιεγχειρητικούς ασθενείς εδραιώνει τη χρήση αυτού του παρεντερικού παράγοντα. Εν τέλει, η βαρφαρίνη παραμένει η μόνη επιλογή όταν το κόστος είναι ο οδηγός απόφασης σε ασθενείς όπου οικονομικά δε μπορούν να ανταποκριθούν.

Δεδομένου ότι το τοπίο της θεραπείας του καρκίνου και η επιβίωση μεταβάλλεται ταχύτατα, η αντιπηκτική θεραπεία σε καρκινοπαθείς πρέπει να συμβαδίζει. Τα νεότερα αντιπηκτικά από το στόμα αποτελούν ένα ευπρόσδεκτο βήμα για την παροχή αποτελεσματικής και ασφαλούς θεραπείας επιλογής σε ασθενείς με καρκίνο και φλεβική θρομβοεμβολή.

Anticoagulant Therapy for Venous Thromboembolism in Cancer.

Lee AYY.

N Engl J Med. 2020 Mar 29. doi: 10.1056/NEJMe2004220

                                                                                                      Μετάφραση: Αστρινός Ι. Βουμβουράκης

                                                                                                                          Καρδιολόγος MD, PhD